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國家藥品監督管理局關于發布古代經典名方中藥複方制劑簡化注冊審批管理規定的公告(2018年第27號)

文章來源: 作者: 發布時間:2018年08月17日 點擊數: 次
爲貫徹落實《中華人民共和國中醫藥法》《國務院關于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》(國發〔2015〕44號),傳承發展中醫藥事業,國家藥品監督管理局會同國家中醫藥管理局組織制定了《古代經典名方中藥複方制劑簡化注冊審批管理規定》,現予發布。本公告自發布之日起執行。
 
國家藥品監督管理局
2018年5月29日
 
第一条 为传承发展中医药事业,加强古代经典名方中药复方制剂(以下简称经典名方制剂)的质量管理,根据《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国中医药法》制定本规定。
第二条 对来源于国家公布目录中的古代经典名方且无上市品种(已按本规定简化注册审批上市的品种除外)的中药复方制剂申请上市,符合本规定要求的,实施简化审批。
第三条 实施简化注册审批的经典名方制剂应当符合以下条件:
(一)處方中不含配伍禁忌或藥品標准中標識有“劇毒”“大毒”及經現代毒理學證明有毒性的藥味;
(二)處方中藥味及所涉及的藥材均有國家藥品標准;
(三)制備方法與古代醫籍記載基本一致;
(四)除湯劑可制成顆粒劑外,劑型應當與古代醫籍記載一致;
(五)給藥途徑與古代醫籍記載一致,日用飲片量與古代醫籍記載相當;
(六)功能主治應當采用中醫術語表述,與古代醫籍記載基本一致;
(七)適用範圍不包括傳染病,不涉及孕婦、嬰幼兒等特殊用藥人群。
第四条 经典名方制剂的注册申请人(以下简称申请人)应当为在中国境内依法设立,能够独立承担药品质量安全等责任的药品生产企业,并应当符合国家产业政策有关要求。
生産企業應當具有中藥飲片炮制、提取、濃縮、幹燥、制劑等完整的生産能力,符合藥品生産質量管理規範的要求。
第五条 符合第三条要求的经典名方制剂申请上市,可仅提供药学及非临床安全性研究资料,免报药效学研究及临床试验资料。申请人应当确保申报资料的数据真实、完整、可追溯。
第六条 经典名方制剂的研制分“经典名方物质基准”研制与制剂研制两个阶段。申请人应当按照古代经典名方目录公布的处方、制法研制“经典名方物质基准”,并根据“经典名方物质基准”开展经典名方制剂的研究,证明经典名方制剂的关键质量属性与“经典名方物质基准”确定的关键质量属性一致。
“經典名方物質基准”,是指以古代醫籍中記載的古代經典名方制備方法爲依據制備而得的中藥藥用物質的標准,除成型工藝外,其余制備方法應當與古代醫籍記載基本一致。
第七条 申请人按申请经典名方制剂上市的程序提交注册申请。在國家藥品監督管理局发布相应的 “经典名方物质基准”前申请上市的,可仅提交“经典名方物质基准”有关的申报资料,并在“经典名方物质基准”发布后补充提交经典名方制剂的相关申报资料。审核“经典名方物质基准”所用时间不计算在审评时限内。申请人因研究需要可延长补充资料的时限,同时向國家藥品監督管理局药品审评机构说明理由。
在國家藥品監督管理局发布相应的“经典名方物质基准”后申请上市的,应当按本规定第五条要求一次性提交完整的注册申报资料。
第八条 受理经典名方制剂上市申请前,國家藥品監督管理局药品审评机构可安排与申请人进行会议沟通,对“经典名方物质基准”相关资料等提出意见建议。申请人应当根据沟通交流结果修改、完善申报资料。
第九条 國家藥品監督管理局药品审评机构在收到首家申请人提交的“经典名方物质基准”相关资料后5日内,应当在其网站公示申请人名单,公示期为6个月。公示期内,其他申请人可继续通过申请上市程序提交自行研制的该“经典名方物质基准”相关资料,申请人名单一并予以公示。
公示期结束后,國家藥品監督管理局药品审评机构组织专家对“经典名方物质基准”进行审核,并听取申请人的意见,形成“经典名方物质基准”统一标准(以下简称统一标准)。经审核,申请人提交的“经典名方物质基准”均不符合要求的,國家藥品監督管理局药品审评机构可以允许其他申请人继续提交“经典名方物质基准”相关资料。
第十条 國家藥品監督管理局药品审评机构应当对经过审核的统一标准进行公示(公示期3个月,不计算在审评时限内)。公示期结束后,國家藥品監督管理局药品审评机构根据收集到的反馈意见,组织申请人、专家对该标准进行修订,并将审定后的统一标准报國家藥品監督管理局发布。
鼓勵申請人參與“經典名方物質基准”的研究、起草並享有成果,在發布的統一標准中標注起草單位的名稱。
第十一条 國家藥品監督管理局药品审评机构收到经典名方制剂申请上市的申报资料后,应当组织药学、医学及毒理学技术人员对申报资料进行审评,必要时可以要求申请人补充资料,并说明理由。
第十二条 國家藥品監督管理局药品审评机构按照审评需求启动研制现场检查和生产现场检查,并通知國家藥品監督管理局药品检查机构。國家藥品監督管理局药品检查机构组织开展研制现场检查和生产现场检查。國家藥品監督管理局药品审评机构依据技术审评意见、研制现场检查报告、样品生产现场检查报告和样品检验结果,形成综合意见,连同有关资料报送國家藥品監督管理局。國家藥品監督管理局依据综合意见,作出审批决定。
经审评不符合规定的,國家藥品監督管理局药品审评机构将审评意见和有关资料报送國家藥品監督管理局,國家藥品監督管理局依据技术审评意见,作出不予批准的决定,发给《审批意见通知件》,并说明理由。
第十三条 经典名方制剂的生产企业应当对所用药材、饮片及辅料的质量,制剂生产、销售配送、不良反应报告、追溯体系等负责。
第十四条 经典名方制剂的生产工艺应当与批准工艺一致,并确保生产过程的持续稳定合规。生产企业应当配合药品监督管理部门的监管工作,对药品监督管理部门组织实施的检查予以配合,不得拒绝、逃避、拖延或者阻碍。
第十五条 经典名方制剂药品标准的制定,应与“经典名方物质基准”作对比研究,充分考虑在药材来源、饮片炮制、制剂生产及使用等各个环节影响质量的因素,系统开展药材、饮片、中间体、“经典名方物质基准”所对应实物及制剂的质量研究,综合考虑其相关性,并确定关键质量属性,据此建立相应的质量评价指标和评价方法,确定科学合理的药品标准。加强专属性鉴别和多成份、整体质量控制。
生産企業應當制定嚴格的內控藥品標准,根據關鍵質量屬性明確生産全過程質量控制的措施、關鍵質控點及相關質量要求。企業內控標准不得低于藥品注冊標准。
第十六条 经典名方制剂的药品名称原则上应当与古代医籍中的方剂名称相同。
第十七条 经典名方制剂的药品说明书中须说明处方及功能主治的具体来源;注明处方药味日用剂量;明确本品仅作为处方药供中医临床使用。
第十八条 经典名方制剂上市后,生产企业应当按照国家药品不良反应监测相关法律法规开展药品不良反应监测,并向药品监督管理部门报告药品使用过程中发生的药品不良反应,提出风险控制措施,及时修订说明书。
第十九条 药品生产企业应当将药品生产销售、临床使用、不良反应监测、药品上市后的变更及资源评估等情况的年度汇总结果及相关说明报國家藥品監督管理局药品审评机构。
第二十条 对批准文号有效期内未上市,不能履行持续考察药品质量、疗效和不良反应责任的经典名方制剂,药品监督管理部门不批准其再注册,批准文号到期后予以注销。
第二十一条 经典名方制剂的上市审批除按本规定实施简化审批外,申报资料的受理、研制情况及原始资料的现场检查、生产现场检查、药品注册检验、抽样检验以及经典名方制剂上市后变更等的相关注册管理要求,按照国家有关规定执行。
第二十二条 本规定自发布之日起施行。
爲貫徹落實《中華人民共和國中醫藥法》(以下簡稱《中醫藥法》)《國務院關于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》(國發〔2015〕44號),原食品藥品監管總局組織起草了《古代經典名方中藥複方制劑注冊簡化審批管理規定》(以下簡稱《規定》)。現將起草情況說明如下:
一、起草背景
2008年實施的《中藥注冊管理補充規定》首次明確了來源于古代經典名方的中藥複方(以下簡稱經典名方)制劑的注冊管理要求。國發〔2015〕44號文件進一步明確“簡化來源于古代經典名方的複方制劑的審批”。《中華人民共和國中醫藥法》第三十條規定:“生産符合國家規定條件的來源于古代經典名方的中藥複方制劑,在申請藥品批准文號時,可以僅提供非臨床安全性研究資料。具體管理辦法由國務院藥品監督管理部門會同中醫藥主管部門制定。”據此,原食品藥品監管總局承擔經典名方制劑有關注冊文件的起草工作。
二、起草經過
国发〔2015〕44号文件印发后,原食品药品监管总局加强了与国家中医药管理局的沟通,以共同加快经典名方制剂相关文件的起草。2017年5月,成立起草工作组,明确起草的思路和分工。2017年10月9日至10月31日,上网公开征求意见。随后,根据收集到的反馈意见对《规定》征求意见稿进行了修改、完善。2018年4月,國家藥品監督管理局召开局长专题会审议了《规定》,予以原则通过。会后,对《规定》进行修改完善,并组织召开定稿会,完善了有关文字。2018年5月,國家藥品監督管理局会商国家中医药管理局,再次完善了《规定》。
三、主要內容和說明
《規定》共22條,內容依次涉及經典名方目錄、簡化審批的條件、申請人資質、物質基准的申報與發布、經典名方制劑的注冊程序及管理要求、各相關方責任等。重點內容說明如下:
(一)關于經典名方物質基准
經典名方在我國有著悠久、豐富的人用曆史,但由于其藥材不穩定及成份複雜,其質量的批間一致性易受到影響,不利于療效的穩健發揮。爲此,在借鑒日本漢方藥管理經驗的基礎上,引入了物質基准的管理要求,以其作爲質量控制的基准。但是,在文字表述上是否沿用“標准湯劑”的叫法,專家提出了不同意見。有的專家認爲中藥起源于我國,不能照搬日本的表述語彙。又有專家建議使用“標准制劑”“原方制劑”的表述,但由于“制劑”系成藥概念,易引起誤解,因此未予采用。綜合多方因素,最終在征求意見稿中采用“標准煎液”的表述。然而,“標准煎液”的表述仍存異議,一些同志認爲不能完全反映散劑、膏劑等臨床用藥方式。無論日本漢方藥的“標准湯劑”還是征求意見稿中的“標准煎液”均意在爲制劑提供“物質基准”,是衡量制劑與中醫臨床所使用的藥用物質是否一致的標准,因此,綜合各方意見,最終統一表述爲“經典名方物質基准”。對湯劑而言,該經典名方物質基准又可稱爲“標准湯劑”或“標准煎液”。
(二)關于受理審批程序
經典名方制劑的受理審批程序應根據其自身特點予以合理設計。經典名方制劑的研制分“經典名方物質基准”研制與制劑研制兩個階段,但申請人在申報注冊時僅按申請經典名方制劑上市的程序提交注冊申請,無需提交“經典名方物質基准”注冊申請。此程序設計主要是爲符合行政許可相關要求,方便申請人申報,避免“兩報兩批”。
对于在发布统一的 “经典名方物质基准”前申请上市的,可仅提交“经典名方物质基准”有关的申报资料,并在“经典名方物质基准”发布后补充提交经典名方制剂的相关申报资料。审核“经典名方物质基准”所用时间不计算在审评时限内。申请人因研究需要可延长补充资料的时限,同时向药品审评机构说明理由。
药品审评机构在收到首家申请人提交的“经典名方物质基准”相关资料后5日内,在其网站公示申请人名单,公示期为6个月。公示期内,其他申请人可继续通过申请上市程序提交自行研制的该“经典名方物质基准”相关资料,一并予以公示。经对药材选取的代表性、经典名方物质基准所对应实物的制备方法与古代医籍记载的一致性、经典名方物质基准与制剂的质量相关性等方面的审核,申请人提交的“经典名方物质基准”均不符合要求的,國家藥品監督管理局药品审评机构可以允许其他申请人继续提交“经典名方物质基准”相关资料。
而對于在發布相應“經典名方物質基准”後申請上市的,應當按照有關規定提交完整的注冊申報資料,包括生産企業自行研制的“經典名方物質基准”所對應實物的相關資料、制劑申報資料、毒理研究資料等,不存在“關門時限”的問題。
(三)關于質量控制
中成藥質量一致性一直是中藥質量控制的難點,單純依靠終端標准檢驗有很大的局限性。爲保證經典名方制劑質量與療效的相對一致,需要建立從藥材源頭到飲片、中間體、制劑全鏈條的質量控制措施,且整個過程需與“經典名方物質基准”比對。在質量比對、控制中,質量評價的指標和方法尤爲關鍵。指標的選擇需要綜合考慮藥材-飲片-“經典名方物質基准”所對應實物-制劑的相關性以及與臨床療效的相關性,需采用指紋圖譜或特征圖譜等整體控制方式對中間體、制劑的質量進行控制,鼓勵使用DNA條形碼檢測、生物活性檢測等方法的探索性研究和應用。同時,參照國際上質量控制的先進理念,引入了“質量屬性”方面的要求,申請人需對影響藥品安全性、有效性或一致性的物理、化學、生物活性等質量屬性進行研究,並據此選擇評價指標。
綜上,考慮中藥質量控制的複雜性,申報資料要求主要是基于通過藥材、飲片到制劑的生産全過程控制以全面控制經典名方制劑質量的目的而設定的,符合目前中藥質量控制的發展趨勢,因此,這些要求不應被視爲是僅針對經典名方制劑設置的技術高門檻,更不應被視爲與簡化審批相矛盾。簡化審批的目的不是爲了降低技術要求,而是爲了傳承發展好中醫藥事業。只有不斷加強質量意識,才能使經典的方劑轉化成經典的中成藥産品。
(四)關于非臨床安全性研究
經典名方雖然有著長期的人用史,但一直缺乏系統的非臨床安全性研究;科技部“十二五”有關專項在非臨床安全性研究中已發現個別經典名方出現明顯安全性風險,也說明經典名方制劑有必要進行非臨床安全性研究;此外,一些藥材存在多基原的現象,而不同基原的使用可能帶來不同的安全風險。因此從保證公衆安全用藥出發,規定每個經典名方制劑申請人均需系統、深入地開展非臨床安全性研究。
(五)其他
考慮經典名方制劑來源的特殊性,即經典名方是曆代醫家的臨床經驗總結,是先賢留給後人的寶貴財富,不屬于某個個人或科研機構所專有,批准經典名方制劑上市是爲了更好地滿足中醫臨床使用經典名方的需要,而且藥品生産企業具有完整的生産能力,能更好地承擔起質量控制的主體責任,鑒于此,將經典名方制劑申報主體僅限定爲藥品生産企業是適宜的,科研機構可參與相關研究工作。
申報資料的受理、研制情況及原始資料的現場檢查、生産現場檢查、藥品標准複核、抽樣檢驗以及經典名方制劑上市後變更等的相關注冊管理要求均按照國家有關規定執行。
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